CRPC gyógyíthatatlan stádiumban a prosztatarák, amely kb. 90% – a betegnél áttétek, főleg a csontváz. A betegek tapasztalatai akut fájdalom miatt törések, tömörítés, a gerinc -, illetve egyéb mozgásszervi tünetek. Mozgásszervi fájdalom általában a leggyakoribb formája a rákkal kapcsolatos fájdalom, súlyos is lehet, mert a védjegy a betegek többsége, amelynek következtében a negatív hatás az életminőség, illetve a mobilitás. Tapasztalt orvosok leírni CRPC, mint egy csontrendszeri betegség. Idővel, a meglévő elérhető kezelés hatástalan, a beteg meghal a betegség. Átlagos túlélési idő a CRPC körülbelül 1 – 2 év 1 .
Lényegében minden beteg, haldoklik a prosztata rák ma CRPC. Csak néhány gyógyszerek regisztrált a kezelés a CRPC ebben az időben: docetaxel (Taxotere) cabazitaxel (Jevtana), s mind a citosztatikumok, plusz abirateron (Zytiga), enzalutamid (Xtandi), valamint a Rádium-223 (Xofigo). Abirateron, enzalutamid vagy hormonálisan aktív (ronthatja/blokk), míg a Rádium-223 kötődik a terület a csontváz, ahol leányvállalat daganatok (áttétek) található, majd kiad egy helyi radioaktív hatás. Ez az öt gyógyszerek kimutatták, hogy veszélyeztetné a daganatos betegség, a legtöbb beteg, ami meghosszabbítja a túlélést által mintegy 2,5 – 5 hónap.
Minden mellékhatásokat, amelyek valamilyen mértékben, egyes beteg állapota határozza meg a kezelés, hogy lehet használni. Minden kezelés a CRPC betegek célja, hogy a betegség felfedezése, illetve palliatív, mert ez csak meghosszabbítja a beteg életét. Minden egyes gyógyszerek egy viszonylag rövid hatékonysága az idő, mint a betegség ellenállóvá válik a gyógyszer után egy rövid időszak, ami azt jelenti, hogy helyébe egy másik (7. ábra). Amely egy új gyógyszer jön a piacra, CRPC lehet – a legjobb esetben – legyen egy krónikus betegség. Nincs gyógyító gyógyszerek jelenleg a láthatáron.
7. ábra: y tengely = PSA µg/L, x tengely = idő. Az ábrán egy tipikus CRPC beteg, illetve a betegség fejlődését. Az Y tengely leírja, rák tevékenység, PSA, a beteg, amikor a gyógyszeres kezelés (kék nyíl) csökkenti a rák tevékenység, de ha a beteg alakul ki rezisztencia egy idő után a gyógyszerek, PSA értékek ismét emelkedni. A beteg tehát adott egy új gyógyszer, a ciklus ismétlődik, amíg nincsenek alternatív gyógyszereket.
Ennek fényében DexTech inkább, hogy dolgozzon ki egy kiegészítő ahelyett, hogy versenyképes gyógyszert. A CRPC piac várhatóan tovább növekszik, köszönhetően az egyre öregedő népesség. Nagy a kereslet az új gyógyszer képes kiterjeszteni élni relatív karbantartás minőségi életet. OsteoDex van a lehetőség, hogy egy másik gyógyszert képes befolyásolni a prognózis, azaz a túlélési idő, az elfogadható életminőséget a betegek CRPC.
1 Kirby, M. , Jellemző a kasztrálás-rezisztens prosztatarák népesség: egy szisztematikus, Az International Journal of Clinical Practice.
Iroda címe:
Dag Hammarskjölds Väg 34A, 752 37 Uppsala
Postai cím:
Doboz, 389, 751 06 Uppsala
Tel.:
+46 (0) 70 710 47 88
E-mail:
gosta.lundgren@dextechmedical.com
© 2014-2018 DexTech Orvosi AB. Minden jog fenntartva. | xhtml 1.0 | plucera webbyrå
Herélni-rezisztens prosztata rák, prosztatarák, hogy nem válaszol, a hormon-kezelés. Hormon terápia, más néven androgén nélkülözés terápia (ADT), drasztikusan csökkenti a tesztoszteron szintet a szervezetben. A tesztoszteron szint hasonló szinten a férfiak, akik a herék műtéti úton eltávolították.
A műtéti eltávolítása a herék, néha nevezik kasztráció, de ez több, hivatalosan ismert orchiectomia. A herék termelnek androgének, így azok eltávolítása okoz hormon szintje zuhant. Androgének férfi nemi hormonok. Az alacsony tesztoszteron-szint, általában lassú, hogy az előleget a prosztatarák. A férfiak herélni-rezisztens prosztatarák, a rák még továbbra is haladás, annak ellenére, hogy csökken a tesztoszteron.
Ha a prosztata rák fejlődése válik herélni ellenálló, vannak olyan terápiák, amelyek segíthetnek lassan előre, a betegség, bár ezek nem gyógyítják a rákot. Az egyik legfontosabb cél tartja, hogy a rák a rák adott. Fejlődik a rák rák terjed a prosztata, hogy távolabbi részein a testét, mint a gerinc, tüdő, agy.
A legtöbb prosztatarák ma diagnosztizálható korai stádiumban, amikor a rák még mindig csak a prosztata. A férfiak általában műtéttel kell eltávolítani a rákos prosztata, vagy sugárkezelés elpusztítani a rákos sejteket, a mirigy.
Ha korai stádiumú rák jön vissza a műtét után, vagy sugárzás, vagy átterjedt távolabbi részein a testét (áttétes), – kezelés hormon gátló gyógyszerek, lehet lassú az előleget a rák, valamint csökkenti a méretét a daganatok. Ez segít megelőzni a tünetek, mint a húgyúti elzáródás, ami akkor történik, amikor a daganatok félbe a normális áramlás a vizelet a hólyagból. Hormon terápia is a hatékonyság növelése, a sugárkezelés, valamint csökken a daganat műtét előtt.
Férfi nemi hormonok üzemanyag prosztatarák. A fő hormon, ami hajtja a prosztatarák a tesztoszteron, amely termelt a herék.
ADT drasztikusan csökkenti a tesztoszteron szint, valamint más, az androgének a szervezetben, valamint a standokon az előleget a rák sok ember — de csak átmenetileg. Az oka annak, hogy továbbra is nehezen érthető, prosztata rákos sejtek képesek alkalmazkodni az alacsonyabb szintű természetes androgének, majd kezdjük el szorozza meg újra. A rák akkor azt mondta, hogy kiherélem ellenálló.
ADT csökkenti a tesztoszteron szint, valamint más, az androgének 90 95 százalék. Több különböző típusú ADT gyógyszerek zavarja, vagy blokkolja a folyamatok a szervezetben, hogy ellenőrizzék a termelés az androgének, mert a prosztata rákos sejtek szaporodásához. A drogok lényegében egy formája a “kémiai kasztráció.” Egyes gyógyszerek vagy tabletta formában, mások meg kell beadni bárhol, minden hónapban, hogy minden évben.
Elnyomja a tesztoszteron kiválthatja egy széles mellékhatások. Ezek a következők:
Miután kezdődik hormon kezelést, orvosa rendszeresen mérni szinten a prosztata-specifikus antigén (PSA) a vérben. A PSA egy fehérje által termelt prosztata rákos sejtek. Ha a PSA szint elkezd emelkedni, miközben a hormon terápia, ez lehet a jele, hogy a kezelés leállt a rák vált herélni ellenálló.
Egy másik jele, hogy a hormon terápia leállt a rák terjedését kívül a prosztata vagy a növekedés a meglévő daganatok.
A gyógyszerek kombinációja, illetve egyéb kezelések lassú a haladás, a kasztrált-rezisztens prosztatarák, akkor is, ha áttéteket adott.
Orvosa azt javasolhatja, hogy maradjon a meglévő hormon-kezelés. Ez megakadályozza, hogy emelkedik a természetes tesztoszteron, ami okozhatja a rákos rosszabb lesz.
Két viszonylag új hormon terápiák alkalmazásának ígéret herélni-rezisztens, illetve áttétes prosztatarák. A klinikai vizsgálatok során, a férfiak élt tovább, miközben ezeket a gyógyszereket, még a férfiak korábban kemoterápiával kezelt.
Néhány embert a kasztrált-rezisztens prosztatarák felajánlotta, kemoterápiás szerek, amely megöli a rákos sejteket közvetlenül. Közös kemoterápiás gyógyszerek kezelésére herélni-rezisztens prosztatarák a következők:
Ebben a megközelítésben az orvos termés fehér vérsejtek, hogy használja őket, hogy hozzon létre egy vakcina egyedi. A vakcina akkor egyenesen a véráramba, hogy segít az immunrendszer támadás prosztata rákos sejtek.
A rák elleni vakcina az úgynevezett sipuleucel-T (Provenge). A kezelést igényel több különböző kezelések. Immunterápia, több előrehaladott prosztatarák, segíthet meghosszabbítani életét.
Áttétes prosztatarák gyakran átterjed a csontokat. Csont daganat okozhat törés vagy súlyos fájdalmat. A kezelés a csont tumorok a palliatív. Ez azt jelenti, hogy a célja, hogy minimalizálja a tünetek, mint gyógyítani a betegséget. Ezek a következők:
Kezelés előrehaladott prosztatarák aktív kutatási terület. Új drogok, új kombinációk, a gyógyszerek, egyéb kezelések, fejlesztés alatt áll. A kezelések mindkét meghosszabbítja az élettartamot, valamint javítják az életminőséget azáltal, hogy csökkenti a fájdalom, vizelési problémák, valamint egyéb szövődmények a rák átterjedt kívül a prosztata. Az orvosok figyelemmel kíséri a progresszió a rák, kínál új kezelések, amikor jelezte.
Indexelt a Web of Science
Onkológiai Osztály, Kórház de Santa Maria, Instituto de Molekuláris Medicina, 1649-039 Lisszabon, Portugália
Kapott Szeptember 26-2011; Felülvizsgált December 1-2011; Elfogadva December 20 2011
Akadémiai Szerkesztő: William L. Dahut
Copyright © 2012 Maria Teresa Santos Amaral et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk elosztott a Creative Commons Attribution License, amely lehetővé teszi korlátlan használata, terjesztése, sokszorosítása, bármilyen közepes, feltéve, hogy az eredeti munka helyesen idézett.
Betegek kasztráció-rezisztens prosztata rák (CRPC), aki haladás után a docetaxel kezelés, volt egészen a közelmúltig, csak néhány terápiás lehetőségek. Újabb eredmények ezen a területen hozott arról, hogy új perspektívák a kezelés a betegség. Molekuláris, alapvető, transzlációs kutatás adott nekünk jobban megértsék a mechanizmus a CRPC. Ez a nagy befektetési vált egy racionálisabb megközelítés, hogy az új gyógyszerek kifejlesztésére. Néhány új kezelések már elérhető, hogy a betegek külső klinikai vizsgálatokban lehetnek gátlók androgén bioszintézis; új kemoterápiás szerek; csont-célzott terápia; immunterápia. Ez az újság célja, hogy vizsgálja felül a mechanizmusok a prosztatarák ellenállás, lehetséges terápiás célokat, valamint új lehetőségek kezelésére CRPC.
A prosztatarák a leggyakoribb rosszindulatú daganat, a férfiak a Nyugati országokban, ami a második vezető daganatos halálok [1]. Előlegek szűrés, diagnózis volna szabad felismerése a betegség korai szakaszában (mintegy 85% – a diagnosztizált esetek), szakaszok, ahol a terápiás lehetőségek gyógyító tartalmazza műtét, sugárkezelés, valamint egyes esetekben, aktív felügyelet csak [2-4]. Azonban a késői stádiumú terjesztett betegség, a jelenlegi terápiák állnak, csupán tüneti kezelés. 1941-ben egy tanulmány Huggins, Hodges mutatott a szoros kapcsolat az androgének a prosztata tumor növekedését, illetve androgén-nélkülözés terápia (kasztráció) lett a kulcs kezelés ezen szakaszában monoterápiában vagy kombinációban más módszerek [2, 4, 5]. Kezdeti válaszok kasztráció terápia nagyon kedvező, a jelentős klinikai regresszió, gyors biokémiai reakciók által becsült csökkenése szint szérum marker, prosztata-specifikus antigén (PSA) 80-90% – a metasztatikus betegség [2, 4, 6]. Annak ellenére, hogy egy jó első válasz, remisszió utolsó átlagosan 2-3 év, esetleges progresszió előforduló, annak ellenére, hogy a kasztrálás [4, 5, 7]. Ezekben az esetekben a prosztata rák lesz előrelépés, hogy a kasztráció-érzéketlen fázisban a betegség (Kasztráció-Rezisztens Prosztatarák—CRPC), amely magában hordozza a rosszabb prognózis pedig lefordítja a túlélési idő 16-18 hónap átlagos elejétől progresszió [2, 4-6]. Szisztémás kezelésekre is lehetőség a menedzsment, hogy ezek a betegek. Azonban kemoterápia, nem jól tolerálja minden CRPC betegek, akik gyakran idős emberek korlátozott csontvelő tartalék, illetve egyidejű orvosi feltételek [8]. 2004-ben az eredménye, két fő 3. fázisú klinikai vizsgálatok során megállapított docetaxel, mint az első-sorban kemoterápiás kezelés előrehaladott stádiumú [6].
Kezelés a betegek CRPC továbbra is jelentős klinikai kihívás. Ez az újság célja, hogy foglalkozzon a rezisztencia mechanizmusa keretében CRPC, valamint az új terápiás célpontokat, majd egy rövid megbeszélést az aktuális, illetve a jövőbeni kezelésre.
A legfontosabb, hogy az új gyógyszerek kifejlesztésére, valamint optimalizálja androgén elnyomás előrehaladott szakaszában a CRPC azonosítása, jellemzése molekuláris célpontok mechanizmusok vezetnek, hogy a tumor növekedését. A betegség progresszióját magában foglalja a fejlődés a mobil adaptív utak, a túlélés egy androgén-szegényített környezet [3]. Kísérleti bizonyítékok rendel fontos szerepet, hogy a folyamatos aktiválása az androgén receptorok (ARs), a tumor növekedését, valamint az alternatív, független útvonalak [2]. Az általános rezisztencia mechanizmusok osztható 6-csoportok.
(i) Fokozott Kifejeződése Részt vevő Enzimek Steroidogenesis
Vizsgálatok arra utaltak, hogy a CRPC betegek, még herélni szérum androgén mindig elegendő AR aktiválás képes fenntartani a rákos sejtek túlélését. Valóban, a intratumoral tesztoszteron szint a CRPC a betegek egyenlő azok található noncastrate betegek [4]. A forrás ezeket az androgének gondoltam származik a szintézis az androgének közvetlenül a prosztata rákos sejtek miatt egy upregulation az enzimek, illetve aktiválása az útvonalak szükséges a szintézis, az androgének, például a tesztoszteron dihidrotesztoszteron [3, 5, 9]. Is csontáttétek tartalmaznak ép enzim utak a megtérés, a mellékvesekéreg-androgének a tesztoszteron dihidrotesztoszteron [4]. Montgomery, a kollégák pedig azt mutatta, hogy ott volt jelölve fordított a DHT : tesztoszteron arány az áttétes daganat. Ezek a tumor sejtek express lényegesen alacsonyabb SRD5A2, amely katalizálja az átalakítás a tesztoszteron DHT, magasabb szintű UGT2B15, UGT2B17, amely közvetíteni a visszafordíthatatlan gyógyszer bevezetése a DHT metabolitok. Jelölt rendelet a CYP19A1, amely közvetíti a aromatizálást tesztoszteron ösztradiol, volt is megfigyelhető az áttétek minták [3-5, 9].
(ii) Fokozott Kifejeződése AR
A virális AR részt vett a progresszió a prosztata rák [3]. Az aktivált AR utak megfigyelhető ezekben a CRPC betegek már posztulált eredményeként genetikai jelenség, amely elősegíti a fokozott érzékenység AR. DNS amplifications felelősek AR fokozott meg az aktiváló jelenlétében alacsony szintje ligand (androgének) [3, 9].
(iii) AR Gén Mutációk, illetve a Megváltozott Ligand Specificitás
Míg az androgének a fő tényezők, a tumor növekedését, majd AR jelzés, a jelenléte AR mutációk vezet az aktiváló által nonandrogenic szteroid molekulák, antiandrogens [3]. A többség AR mutációk pontmutációk az AR ligand-kötő domén, eredetileg ez volt tekinthető lényeges, hogy magyarázza meg, miért 10-30% – os, a betegek antiandrogens kezelés tapasztalat paradox PSA csepp a kezelés abbahagyását [5]. Azonban az AR mutáció előfordulása más régióiban, mint például az amino-végállomástól vagy a DNS-kötő domén biztosít onkogén tulajdonságok hogy az AR [5]. A jelen van, a szerepe AR mutációk az anti-androgén elállási jelenséget hívják a megkérdőjelezte, valamint egy új magyarázatot kínálnak, mivel a felfedezés alternatív splicing az AR. Sőt, a legújabb jelentések [6, 7] kimutatta, hogy a splice variánsok AR törlés a exons 5, 6, 7 eredményezheti, AR képes translocate, hogy a mag nélkül ligand kötés.
(iv) a Downstream Jelzés Receptor Androgének
Az egyik legfontosabb mechanizmusokat, a fejlesztés, a kasztráció ellenállás az aktiváló különböző jelátvitel utak a CRPC sejtek. Ők is növelik a tevékenység az AR, vagy annak coactivators jelenlétében alacsony szintje, vagy akár hiányában androgén. Ezek közé tartozik más receptorokhoz, mint epithelialis növekedési faktorok, inzulin növekedési faktorok, tirozin-kináz receptor [7].
(v) Elkerülő Utak
Az indukciós elkerülő utak független AR, fontos mechanizmus a kasztrálás ellenállás, amely legyőzte által kiváltott apoptózis androgén-nélkülözés terápia. Az egyik ilyen példa ez a rendelet a antiapoptotic fehérjék, beleértve a fehérje Bcl-2 gén [3, 10].
(vi.) Őssejtek
Prosztata rákos őssejtek ritka, differenciálatlan sejtek, amelyek nem kifejezett AR a felszínre, hogy független az androgének, hogy túlélje [3]. Jelenleg úgy gondolják, hogy ezek a sejtek felelősek fenntartása a tumor növekedését, fejlődését, mert ők képesek a túlélésre alatt androgén-nélkülözés terápia. Az azonosító ezek a sejtek lehetséges alapján a kifejezés felszíni fehérje (αEgyβ1 integrin, CD133), amely lehetővé tenné, hogy új célokat terápiák [3].
A növekedés a prosztatarák eredetileg androgén függő, áttétes daganatok általában kezelt androgén ablációs terápia, vagy anélkül antiandrogen kiegészítés [2, 11, 12]. Azonban ellenállás hormonális terápia belül történik 12-18 hónap (remisszió utolsó átlagosan 2-3 év, progresszió fordul elő, még a kasztrálás [4, 5, 9]), a továbbiakban hormon-refrakter, vagy CRPC [2]. Ellenállás hormonok (a metasztatikus betegség) valószínűleg rövidebb, mint 2-3 éve használó PSA. Emellett a túlélés a CRPC már hosszabb, mint a 16-18 hónap. Egészen a közelmúltig, a betegek a kasztrálás-rezisztens prosztatarák, korlátozott volt a kezelési lehetőségek után docetaxel kemoterápia. Azonban 2010-ben, új lehetőségek jelentek meg [8]. A három nonhormonal rendszerszintű megközelítések, amelyek megállapították, hogy meghosszabbítja a túlélést vagy a docetaxel, mint első sorban [13] kemoterápia, cabazitaxel, mint a második vonalbeli citotoxikus kemoterápia [8, 14] lehetőséget, majd egy vakcina nevű sipuleucel-T [15]. Egy új hormonális manipuláció abiraterone-acetát [14] is rámutatott, hogy meghosszabbítja a túlélést a CRPC.
A jelenlegi palliatív kezelés lehetőségei betegek CRPC lehet osztani a különböző csoportok, mint a másodlagos hormonális kezelések, kemoterápiás szerek, vakcina-alapú immunterápia, biszfoszfonátok, sugárkezelés, illetve új célokat.
Gyógyszerek, amelyek csökkentik a keringő androgének szintje, vagy, hogy versenyképes gátolja a keresetet az androgének továbbra is központi szerepet játszik a prosztatarák kezelésére. A sebészeti vagy orvosi kasztrálás a orchiectomia vagy gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista, illetve elnyomja a here tesztoszteron generáció. Azonban, az a hatás időtartama a kasztrációs rövid (12-33 hónap), illetve, majdnem minden betegnél, követi a megjelenése a kasztráció-rezisztens fenotípust [3]. A kombinálva antiandrogens, hogy elérjék a maximális androgén blokád (MAB) nem bizonyítja, hogy meghosszabbítja a túlélést, majd 30% – a a betegek egy csepp PSA megszüntetése után antiandrogens [3, 16]. Karbantartás a szóbeli glükokortikoidok alacsonyabb dózisban (10 mg/nap) okozhat átmeneti PSA válasz 25% – a a betegek, feltehetően miatt mellékvese androgén elnyomás [3, 17].
Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség előrehaladtával után a MAB, antiandrogen lehet függeszteni, [18] vagy lehet kapcsolni, hogy egy alternatív antiandrogen, mint azt mutatta, több jelentések [18-20].
Nagy dózisú (150 mg) bicalutamide, mint a második-sor hormonális kezelés eredményezte, hogy legalább 50% – os PSA csökkenés 20%-45% – a betegek [18, 21-23].
Diethylstilboestrol (DES), egy szintetikus ösztrogén, valamint az ösztrogének, elnyomja a hipotalamusz-hipofízis-gonád tengely, valamint csökkenti ≥50% a teljes PSA-ban 26% – ról 66% – a betegek CRPC. Azonban a thromboemboliás toxicitás limited használja a [18, 24, 25].
Ketoconazol egy gombaellenes szer, amely képes biztosítani, hogy a CRPC betegek után antiandrogen visszavonás, mert gátolja a citokróm P-450 enzim által közvetített steroidogenesis a herék, mellékvesék, amikor adott nagy dózisú (1200 mg/nap) vagy alacsony dózisú (600 mg/nap), azt eredményezte, hogy legalább 50% – os PSA csökkenés 27% 63%, illetve 27 46% – os, a betegek, illetve [18].
Abiraterone-acetát, egy prodrug, a abiraterone, erős, rendkívül szelektív gátló androgén bioszintézis, amely gátolja a citokróm P450 c17 (CYP 17), kritikus enzim a tesztoszteron-szintézis, ezáltal gátolja az androgén szintézis, a mellékvesék, herék belül prosztata tumor [26-30]. A Cou-AA-301-es vizsgálatban összehasonlították a abiraterone-acetát (1000 mg, naponta egyszer), plusz prednizon, szemben a placebo plusz prednizon a betegek, akik korábban kapott docetaxel. Ez a tanulmány véletlenszerűen kijelölt 1195 beteg, az eredményeket pedig meghaladta az előre megtervezett kritériumok, egy teljes túlélés tovább a abiraterone kar (14.8 hónappal szemben 10.9 hónap) (
), mind a másodlagos végpontok kedvez a kezelt csoportban, beleértve az időt, hogy a PSA progresszió (10.2 ellen 6.6 hónap) ( ), a progressziómentes túlélés (5.6 hónappal szemben 3.6 hónap) ( ), PSA válasz aránya (29%, illetve 6%) ( ) [26]. A mellékhatások gyakrabban kapcsolatos abiraterone-acetát, mint a placebo-csoportban voltak, húgyúti fertőzések, a nemkívánatos események emelkedett mineralocorticoid szintet, mint a folyadék-visszatartás, ödéma, hypokalaemia, magas vérnyomás, valamint a szívbetegségek, valamint a máj-funkciós vizsgálatok kóros eredményei [26].
MDV3100 androgén receptor antagonista, amely megakadályozza, hogy a nukleáris transzlokáció, valamint a munkaerő coactivators; kimutatták, tumorellenes aktivitását, a férfiak a CRPC meghibásodása után a korábbi hormonális kezelés, a fázis i/II tárgyalás [31, 32]. A MEGERŐSÍTIK tárgyalás (fázis III vizsgálatban) képest MDV3100, szemben a placebóval kezelt betegeknél a docetaxel-tűzálló CRPC. [18, 33-35]. A tervezett ideiglenes elemzése MEGERŐSÍTI a tárgyalás során kiderült, hogy a becsült átlagos túlélés volt 18.4 hónapig kezelt férfiak a MDV3100 képest 13.6 hónappal a férfiak a placebóval kezelt ( ). Ez azt jelenti, hogy egy 37% – kal csökkenti a kockázatot, a halált MDV3100 (kockázati arány, 0.631). Ennek eredményeként, a tárgyalás Független Adatok Monitoring Bizottság javasolta, hogy azt ÁLLÍTJÁK, le kell állítani a korábbi, illetve, hogy azok a férfiak, akik placebót kell felajánlani MDV3100. Az ajánlás alapján az a tény, hogy a vizsgálat előre meghatározott ideiglenes hatékonysági megállás kritériumok sikeresen teljesítette. A bizottság azt is megvizsgálta, hogy a biztonsági profil dátumot, majd megállapította, hogy MDV3100 bebizonyították, hogy a kockázat/haszon arány volt kedvező elég ahhoz, hogy a tanulmány.
Az IRÁNYADÓ tárgyalás (biztonsági, illetve hatékonysági tanulmány a szóbeli MDV3100 a kemoterápia nem részesült betegek progresszív áttétes prosztatarák) még folyamatban lévő toborzó betegek.
A férfiak előrehaladott prosztatarák, a biphosphonate zoledronate kimutatták, hogy megakadályozza, vagy késedelem csontváz szövődmények, a férfiak a csontáttétek, valamint palliate csontfájdalom [36, 37]. Egy átlagos nyomon követése, 24 hónap, szignifikánsan csökkent a gyakorisága csontrendszert érintő események (Sre), a férfiak fogadó zoledronsav placebóhoz képest (38 kontra 49%), a medián ideje, hogy dolgozzon ki egy SRE szignifikánsan hosszabb volt a zoledronsav (488 szemben 321 nap) [38]. Biphosphonates is van szerepe, hogy megakadályozzák a osteopenia, hogy gyakran kíséri a használata androgén-nélkülözés terápia [39-41].
Újabb adatok azt mutatják, hogy denosumab is hatékony kezelés a betegek CRPC, csontáttétek. A fázis III vizsgálat denosumab, egy humán monoklonális antitest ellen RANKL hasonlították össze a zoledronsav a megelőzés, a csontváz kapcsolatos események. Az eredmények azt mutatták, előnye, hogy denosumab, ami egy másik kezelési lehetőség a CRPC betegek [42].
Kapcsolattartó külső besugárzás terápia (RT) a palliatív kezelés lehetőségét, hogy figyelembe kell venni a férfiak CRPC, csontfájdalom, hogy korlátozott, hogy egy vagy néhány telek. Több klinikai vizsgálatok során, valamint a rendszeres felülvizsgálatát a szakirodalom arra utalnak, hogy egyes kezelések frakcionáló menetrend nyújt palliatív a költséghatékonyság, valamint a beteg kényelmét [43-46].
Hemibody RT is tekinthető a kiválasztott betegek a tünetekkel járó betegség korlátozott, hogy az egyik oldalon, a rekeszizom, annak érdekében, hogy gyors fájdalomcsillapítás, ha több csontáttétek vannak jelen [47].
Azonban ez a technika gyakran helyébe a közigazgatás, a radioizotópos gyógyszergyár, amely társulhat kevesebb toxicitás, több kisajátította a betegek több fájdalmas elváltozások [48].
Annak érdekében, hogy ezek a betegek, hogy kezelni radioaktív izotópok a jelenléte felvételi a csont-scan miatt metasztatikus betegség a webhelyek korrelál a fájdalom szükséges. Ezek a radioaktív izotópok használnak a férfiak, előrehaladott prosztatarák a oszteoblasztos csont metasztázis. Ezek a betegek gyakran jellemzi a magas arány a csont, hogy a lágy szövetek áttétek.
Több radioaktív izotópok volna használni, de a kiterjedt adatok a 89-stroncium (89Sr), a Rádium-223, 153-szamárium (153Sm). Több klinikai vizsgálatok nyújtanak a racionális felhasználásának ez a megközelítés a gondosan kiválasztott betegek [49-55].
A rádium-223-as alfa-sugárzó gyógyszeripari ügynök, aki megmutatta, hogy javítja a túlélés egy fázis III vizsgálat [56]. A placebóhoz képest, a Rádium-223 társult javult a teljes túlélés (medián 14.0 ellen 11.2 hónap; HR, 0.69;
A Docetaxel az egyetlen jóváhagyott kemoterápia, hogy kimutatták, hogy meghosszabbítja a túlélést a férfiak körében áttétes CRPC. A tárgyalás ADÓ 327 képest a docetaxel kemoterápia, plusz prednizon ellen mitoxantrone plusz prednizon a 24% – os relatív csökkenése a férfiak esetében a metasztatikus CRPC jelentős túlélési előny (
) a docetaxelt [11, 30]. A Docetaxel is volt hatékony a fájdalom csökkentése (35% versus 22%) ( ) [11, 30]. A SWOG 9916 tárgyalás, a docetaxel plusz estramustine hasonlították össze mitoxantrone plusz prednizon, illetve a docetaxel kezelés is biztosított jelentős túlélési előny (HR a halál 0.80; 95%
), valamint nőtt a medián túlélés (17.5 ellen 15.6 hónap) ( ) a mitoxantrone kar [32, 57].
Több docetaxel kombinációk értékelték a 2. fázis vizsgálatok a CRPC, beleértve az egyesületek a tirozin kináz gátlók, antiangiogenesis ügynökök, immunológiai ügynökök [32, 58]. Fázis III vizsgálatok során, amely egyesíti a docetaxel más kemoterápiás szerek nem bizonyította felsőbbrendűségét, hogy a docetaxel plusz prednizon [31].
Epothilones, nevezetesen, ixabepilone, patupilone, kimutatták, hogy jelentős tevékenység a férfiak a CRPC [31, 59-62]. Ezek a molekulák értékelték a második vonalbeli kemoterápia két fázis II vizsgálatok után progresszió előzetes taxane [63, 64]. Fázis III vizsgálatok ixabepilone a fejlesztési fázis II vizsgálatban a patupilone jelenleg folyamatban van [31].
Eribulin mesylate (E7389) egy szintetikus analóg a tengeri makrolid halichondrin B, amely működik, mint egy regény microtubule modulátor egy külön hatásmechanizmus (különbözik a taxánok) [31, 63]. Egy nyílt, multicentrikus, egykarú, fázis II vizsgálat során a betegek CRPC rétegzett előzetes taxane terápia [31, 65]. Primer hatékonysági végpont a PSA válaszadási arány meghatározása két egymást követő ≥50% – kal csökkenti a PSA szint a kiindulási értékhez. A másodlagos végpontok volt időtartama PSA válaszadási arány objektív válaszarány RECIST kritériumok. Száz nyolc beteg volt elérhető elemzések. Ezek közül 50 voltak taxane előkezelt. Eribulin aktivitást mutatott a metasztatikus CRPR, különösen taxane naiv betegség. Mellékhatások, elsősorban a hematológiai toxicitás (grade 3, 4 leucopenia, neutropénia), fáradtság, perifériás neuropathia volt kezelhető, [66].
Satraplatin (JM-216) szóbeli harmadik generációs platinum összetett értékelték a SPARC tárgyalás kombinálva prednizon a második vonalbeli terápia után a docetaxel [3, 18]. Ebben a vizsgálatban, satraplatin plusz prednizon eredményezett jelentős javulást, a PROGRESSZIÓMENTES túlélés (11.1 hét versus 9, 7 hét) ( ), de nem volt javulás a medián teljes túlélés képest prednizon egyedül (61.3 hét szemben 61.4 hét) (
Cabazitaxel, egy regény végbemenő kötelező taxane, az első kemoterápia kimutatták, hogy javítja a túlélés a betegek docetaxel-tűzálló áttétes kasztráció ellenálló prosztata-rák. A TROPIKUS tárgyalás, egy randomizált fázis III vizsgálatban cabazitaxel plusz prednizon ellen mitoxantrone plusz prednizolon, a betegek docetaxel-tűzálló prosztatarák. A cabazitaxel kar javulást mutatott, a medián PFS (2.8 hónappal szemben 1.4 hónap) ( ), medián OS (15,1 hónap ellen 12.7 hónap), de alacsonyabb a halálozás kockázata (kockázati arány 0.70) ( ) [8, 14, 66].
Sipuleucel-T (Provenge, APC8015) autológ dendritic sejt vakcina, amely autológ perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMCs), beleértve az antigén-bemutató sejtek (itt vagyunk), hogy aktiválták ex vivo a rekombináns fúziós fehérje (PA2024) áll prosztata savas foszfatáz (PAP) kapcsolódó granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF) [15]. Az első két randomizált vizsgálatok, sipuleucel-T, az elsődleges végpont nem valósul meg, mivel ezek a vizsgálatok nem mutattak szignifikáns hatása a betegség progressziójáig összehasonlítva a placebót. Annak ellenére, hogy ez a veszély arányok voltak javára sipuleucel-T [67, 68]. A későbbi HATÁSÁT, tárgyalás, egy fázis III, randomizált vizsgálatban a betegek tünetmentes, vagy csak minimálisan tüneti áttétes CRPC, amelynek célja a teljes túlélés, mint az elsődleges végpont. Ez a vizsgálat azt eredményezte, 4.1-hónap javulás a medián teljes túlélés, javult az arány 3-éves túlélés (31%, illetve 23%) sipuleucel-T karját, korlátozott toxicitás. Azonban nincs jelentős hatása az idő, hogy a cél a betegség progresszióját figyelték meg [15].
GVAX (CGI940/CG8711) egy mobil vakcina áll két allogén prosztata rákos sejtvonalak (LNCaP, illetve a PC-3), hogy a genetikailag módosított titkos GM-CSF [17]. Ez a vakcina mutatott klinikai haszon korlátozott toxicitás a fázis i-II. vizsgálatokban [18, 69, 70]. Azonban a két fázis III vizsgálatok (VITAL-1-FONTOS-2) értékelni, GVAX ellen docetaxel plusz prednizon a naiv CRPC, mind csukva voltak idő előtt [18, 31]. A VITAL-1 tanulmány zárva volt, amikor a váratlan támadás elemzések során a ) [72, 73]. Fázis III vizsgálat, hogy a tervezett, illetve egyéb vakcinák a jelenlegi fejlesztési [74].
A Endothelins (ETs) képez egy család három 21-aminosav peptidek (ET-1, ET-2, ET-3) szintetizált, mint propeptides, majd át a aktív formában, szekvenciális endopeptidase, ET-konvertáló enzim által közvetített dekoltázs [79]. ETs szabályozók a sejtosztódás, vazomotoros hang, az angiogenezis [31]. Az ETs kötődik a két receptorok, endotelin-A (ET-A) , endotelin-B (ET-B), valamint fontos szerepet játszanak az angiogenezis, elterjedése, menekülés apoptózis, invázió, a tumor növekedését, új csont képződését, csont metasztázis [31, 74]. ET a receptorok jelentek meg, mint potenciális célpontok a CRPC [74, 79]. Biztonságosság az ET-receptor blokád—atrasentan (ABT-627)—értékelték egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált, fázis II vizsgálatban [79]. Két száz nyolcvan-nyolc tünetmentes a betegeket véletlenszerűen három csoportba: placebo, 2.5 mg atrasentan, 10 mg atrasentan. Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő. Másodlagos végpontok volt idő, hogy a PSA progresszió, csont-scan változások, módosítások a csont, tumor markerek. Cél terápia atrasentan jól tolerálták, majd az eredmények azt mutatták, lehetséges, hogy késedelem progresszió a CRPC.
Ezen eredmények alapján más fázis III vizsgálatok is értékelték atrasentan. Az egyik ezek a vizsgálatok [75] atrasentan nem csökkenti a kockázatot a betegség progresszióját, a placebóhoz viszonyítva. Azonban feltáró vizsgálatok azt mutatták, hogy alkalikus foszfatáz, valamint a PSA szint szignifikánsan alacsonyabb volt a kezelés kar [31]. Egy másik fázis III vizsgálat (SWOG S0421) vizsgált atrasentan együtt docetaxel/prednizon az áttétes CRPC, mint egy első vonalbeli terápia [80]. SWOG tárgyalás S0421 zárt korábban alapuló évközi megállapítás, hogy atrasentan ki, hogy a docetaxel prednizolon nem biztosított további túlélési előny, hogy a betegek a hormon-refrakter prosztatarák.
Az Adatok Biztonsági Monitoring Bizottság megállapította, hogy a betegek a fázis III S0421 fogadó atrasentan amellett, hogy egy standard kemoterápiás kezelés előrehaladott prosztatarák nem volt hosszabb túlélés vagy hosszabb progressziómentes túlélés. Zibotentan (ZD 4054) egy másik ET-receptor antagonista, amely bebizonyította, hogy a tevékenység egy randomizált fázis II vizsgálatban a férfiak herélni-rezisztens prosztatarák, illetve csontáttétek [81]. Következő ezek az eredmények két fázis III vizsgálatok [82, 83] végeztek. ENTHUSE M0-kezelést követően az eredményeket egy korai hatékonyság felülvizsgálatát, amelyet a Független Adatok Monitoring Bizottság. A társaság arra a következtetésre jutott, hogy zibotentan volt, nem valószínű, hogy megfeleljen a primer hatékonysági végpontok progressziómentes túlélés, a teljes túlélés. Eredmények ENTHUSE M1C, még mindig várt.
Angiogenezis gátló, mint a thalidomide, bevacizumab monoterápia vagy a docetaxel vizsgálták fázis II vizsgálatok, ígéretes eredményeket. A Thalidomide plusz docetaxellel, illetve a docetaxel monoterápia, egy fázis II vizsgálatban a betegek metasztatikus CRPC mutatott ≥50% PSA csökkenés (53% szemben a 37%) (
), illetve javulás a medián teljes túlélés (28.9 hónappal szemben 14.7 hónap) ( ) a betegek a thalidomide csoport [18, 84].
A Bevacizumab, rekombináns humanizált monoklonális antitest, anti-VEGF, vizsgálták a fázis II., a betegek docetaxel-tűzálló CRPC. A Bevacizumab docetaxellel eredményezte, hogy legalább 50% – os PSA csökkenés 55% – os, a betegek, 37.5% – os részleges válasz, a medián teljes túlélés 9 hónapja [85]. Bevacizumab a docetaxel, estramustine eredményezte, >50% – os PSA csökkenés 75% – os betegek részleges válasz 59% – a betegek medián teljes túlélés 24 hónap, [86]. Azonban a fázis III, CALGB 90401 próba nem mutatott javulást OS (22.6 hónappal szemben 21.5) azzal a kiegészítéssel, bevacizumab, hogy a docetaxel [18, 76].
A kombináció a docetaxel, thalidomide, bevacizumab, prednizolon értékelték a fázis II vizsgálatban, akinek legalább 50% – os PSA csökkenés 89,6% – os, a betegek. A medián progresszióig eltelt idő volt 18.3 hónap, a medián teljes túlélés 28.2 hónapja [87]. További vizsgálatokra van szükség, mielőtt felírása angiogenezis gátló külső klinikai vizsgálatok során.
Src-gátlók, mint a dazatinib, hogy tanult a prosztata rák, mert Src jelzés részt androgén-indukált elterjedése. A fázis II vizsgálatban a kemoterápia-naiv, metasztatikus CRPC, a dazatinib (100 mg, szájon át naponta kétszer) mutatott hiánya, a progresszió, a 43% – os, a betegek héten 12, illetve 19% – os, a betegek, a hét 24. Az is kiderült, csökken a markerek a csont anyagcsere (N-telopeptide, a csont lúgos foszfatáz) [31]. Egy randomizált fázis III vizsgálat során a dazatinib docetaxellel folyamatban van [88].
Blokád a T-sejt receptor gátló CTL-asszociált antigén-4 (CTLA-4) nemesítettek, valamint meghosszabbítja a T-sejt válaszok, valamint egy stratégiai kiváltani tumorellenes mentelmi [89]. Ipilimumab, egy anti-CTLA-4 antitest, tesztelt annak érdekében, hogy fokozza az endogén tumorellenes mentelmi prosztatarák keresztül kombinált immunterápia a CTLA-4 blokád, illetve GM-CSF [90]. Az eredmények azt mutatták, hogy ez a kombinált immunterápia indukálhat a terjeszkedés nem csak az aktív effektor CD8 T-sejtek in vivo hanem a T-sejtek, amelyek specifikus ismert tumor-asszociált antigéneket endogén immunrendszer repertoár.
A pilóta tárgyalás a CTLA-4 blokád a ipilimumab betegek CRPC kaptak egy adag 3 mg/kg [89]. Eredmények azt mutatták, hogy ez a megközelítés biztonságban volt, nem okozott jelentős klinikai autoimmun betegség. A PSA szabályzó hatások bemutatott további vizsgálat annak érdekében, hogy teljes mértékben megértette.
Két fázis III vizsgálatok során most már toboroz a betegek érdekében hasonlítsa össze ipilimumab a placebo [88]. Egy tárgyalás [91] értékeli ezt a megközelítést a metasztatikus betegség, legalább egy csont metasztázis, előzetes kezelésére a docetaxel, herélni szint szérum tesztoszteron. A másik tárgyalást [77] tartalmazza metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák a tünetmentes, vagy csak minimálisan tüneti, akik nem kaptak előzetes kemoterápia vagy immunterápia.
Tirozin kináz gátlók (TKIs) fontos, új osztály, a célzott terápia, amely zavarhatja adott sejt jelátviteli utak, így lehetővé teszi a célzott terápia a kiválasztott rosszindulatú daganatok. Szorafenib, szunitinib teszteltek a prosztatarák a fázis i-II. vizsgálatokban.
Az első szakaszban egy fázis II vizsgálatban a szorafenib [92] 22 áttétes CRPC vontak be a vizsgálatba. A betegek többsége (59%) kapott előzetes kezelés docetaxel vagy mitoxantrone. Szorafenib terápia nem tudta megmutatni, >50% – os PSA-csökkentés [18]. A második szakaszban a tárgyalás lefolytatására 24 több beteg [93]. A 24 betegek, 21 korábbi kemoterápia docetaxel. Minden beteg volt, csontos áttétek, vagy egyedül (11.), vagy a lágy szöveti betegség (13). Az egyik beteg volt, egy részleges válasz; 10 betegnél stabil betegség (medián időtartama 18 hét tartomány 15-48). A medián potenciális hasznosulását a 27.2 hónap, a medián progressziómentes túlélés 3,7 hónap, a medián teljes túlélés 18.0 hónap. Az egész tárgyalás 46 betegek medián túlélési 18, 3 hónap. A szerzők arra a következtetésre jutott, hogy szorafenib mérsékelt aktivitás, mint egy második vonalbeli kezelés áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarák ebben a vizsgálatban népesség [21, 94].
Egy másik fázis II vizsgálatban [77] tartalmazza 57 kemoterápia naiv CRPC betegek. -Negyvenöt beteget értékeltek. Két ilyen beteg volt, >50% – os PSA csökkenés 15 betegnél stabil betegség. Az eredmények értékelése a harmadik fázis II vizsgálatban arra utal, hogy szorafenib kezelés befolyásolhatja a PSA termelési vagy váladék függetlenül attól, hogy a tumorellenes aktivitását [21, 95].
Egy fázis i/II tárgyalás szunitinib kombinálva docetaxel prednizolon mutatott PSA válasz 56% – a betegek medián ideje, hogy a PSA progresszió 42.1 hét, egy részleges válasz mérhető betegség, 39% a betegek [96].
Szunitinib is teszteltük a CRPC naiv, illetve a docetaxel refrakter betegek a másik fázis II vizsgálatok [94, 95]. Egy fázis III vizsgálat hasonlította össze szunitinib plusz prednizon szemben a prednizon egyedül, a betegek docetaxel tűzálló áttétes CRPC jelenleg is folyamatban van. A teljes túlélés az elsődleges végpont a tanulmány [18].
Cabozantinib egy gátló TALÁLKOZTAM, VEGFR2 [70]. Mind a TALÁLKOZTUNK, VEGF-2-es típusú receptor jelátviteli úgy tűnik, hogy fontos szerepet játszik a a funkció osteoblastok, trance. TALÁLKOZTAM jelzés elősegíti a tumor növekedését, invázió, valamint az áttétek. Eredmények cabozantinib tárgyalás mutattak be, ASCO Találkozó, 2011. A szerzők arra a következtetésre jutott, hogy cabozantinib azt mutatta, klinikai tevékenységet, függetlenül attól, hogy előzetes docetaxel áttétes CRPC betegek, különösen a szenvedő betegeknél egy csontrendszeri betegség, amellett, hogy a fejlesztések a hemoglobin, tumor regresszió.
ARQ-197 szóbeli, szelektív, nonadenosine trifoszfát versenyképes c-MET gátló [97]. Eredmények a klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy ARQ 197 biztonságosan gátolt intratumoral c-MET jelzés. További klinikai vizsgálat összpontosít kombinált megközelítés folyamatban van. Alapján az első jelentések ígéretes fejlemények várhatók.
Vannak még más lehetséges célpontok, mint az IGF-1R jelzés, D-vitamin receptor, PTEN, phosphoinositide 3-kináz jelátviteli; ezek nagyon ígéretes, elvezethet új kezelési opciók [3].
1. táblázat összefoglalja a fő vizsgálatban, valamint a terápiás hatás az új gyógyszerek a CRPC kezelés.
Androgén-nélkülözés kezelés általában a kezdeti kezelés a férfiak előrehaladott prosztatarák. Különböző megoldások között orchiectomia, LHRH agonista, vagy ezek kombinációja egy LHRH agonista plusz egy antiandrogen (teljes androgén blokád). Bár a betegek magas válaszadási arány a kezdeti hormon terápia, majdnem mindegyik végül kialakulhat progresszív, áttétes herélni-rezisztens, betegség. Ezek a betegek más megközelítésekre van szükség.
Most már tudjuk, hogy sok ilyen CRPC daganatok marad androgén függő vagy AR stimuláció függ. Ezért lehetséges, hogy ezek a betegek részesülhetnek szekvenciális hormonotherapy (pl., abiraterone-acetát), valamint az egyéb, új kemoterápiás szerekkel vagy biológiai megközelítések.
Az egyéni cél a terápia még nem elérhető, de továbbra is cél.
Jelenlegi ismereteink arról, hogy a rezisztencia mechanizmusok, a kasztráció-rezisztens prosztatarák vezetett új kísérletek, az azonosított lehetséges új terápiás célpontok. Ígéretes eredmények a már bemutatott egy szélesebb spektrumú lehetőségeket. Azonban a túlélési előnye, hogy ezek a gyógyszerek a CRPC még mindig szerény, néhány korábbi terápiás lehetőségek még nem biztonságos kívül végzett klinikai vizsgálatok során. Ezért hát tervezés, mind a potenciális klinikai hatás fázis III vizsgálatok indokoltak, hogy coroborate az előzetes eredmények, valamint, hogy választ kielégítetlen igények a CRPC.